Lire une nomenclature HGVS peut sembler intimidant au premier regard : quelques lettres, des chiffres, un symbole, et parfois une conséquence protéique. Pourtant, ce langage suit une logique précise. Comprendre une notation comme NM_000492.4:c.1521_1523del permet de savoir où se situe une variation génétique, ce qui a changé, et à quel niveau l’information est décrite.
À quoi sert la nomenclature HGVS ?
La nomenclature HGVS, pour Human Genome Variation Society, est un système international utilisé pour décrire les variations de l’ADN, de l’ARN et des protéines. Son objectif est simple : éviter les ambiguïtés. Une même mutation peut être connue sous un nom historique, un nom de laboratoire ou une appellation liée à une maladie. La notation HGVS fournit une description standardisée, lisible par les biologistes, les généticiens, les cliniciens et les bases de données.
Cette nomenclature ne dit pas, à elle seule, si une variation est grave, bénigne ou responsable d’une maladie. Elle décrit un changement. L’interprétation médicale dépend ensuite du contexte : gène concerné, antécédents familiaux, symptômes, mode de transmission, données de population et publications scientifiques. C’est pourquoi il faut distinguer description de variant et conclusion diagnostique.
Commencer par la séquence de référence
Une notation HGVS correcte repose toujours sur une séquence de référence. Elle apparaît souvent avant les deux-points, par exemple NM_000059.4 ou NC_000013.11. Cette référence indique le “texte” biologique utilisé pour compter les positions. Sans elle, deux laboratoires pourraient numéroter différemment une même variation, notamment si plusieurs transcrits d’un gène existent.
Les préfixes donnent aussi une information essentielle sur le niveau décrit. La lettre g. désigne l’ADN génomique, c. l’ADN codant, n. un transcrit non codant, r. l’ARN, p. la protéine et m. l’ADN mitochondrial. Par exemple, une variation notée au niveau c. ne se lit pas exactement comme une variation notée au niveau g., car le point de départ du comptage n’est pas le même.
Comprendre les principales lettres : g, c et p
Dans les comptes rendus de génétique médicale, trois niveaux reviennent souvent : génomique, codant et protéique. Une notation de type g. décrit la position sur le chromosome, en tenant compte de l’ensemble de la séquence. Elle est précise, mais parfois moins intuitive pour comprendre la conséquence sur un gène. Une notation c. se concentre sur la séquence codante du transcrit choisi, avec le premier nucléotide du codon d’initiation ATG numéroté c.1.
La notation p. indique l’effet prédit ou observé sur la protéine. Par exemple, p.Arg175His signifie que l’acide aminé arginine en position 175 est remplacé par une histidine. Cette conséquence peut être estimée à partir de l’ADN, mais elle doit parfois être confirmée ou nuancée. Certaines variations touchent l’épissage, la stabilité de l’ARN ou la quantité de protéine produite, sans se résumer à un simple changement d’acide aminé.
Lire une substitution simple
La substitution est l’un des cas les plus faciles à comprendre. Dans c.76A>T, la position 76 de la séquence codante contient normalement un A, remplacé par un T. Le symbole > indique le passage de la base de référence vers la base observée. Ce type de notation décrit précisément le changement, mais pas automatiquement son impact clinique.
Au niveau protéique, la conséquence peut être silencieuse, faux-sens ou non-sens. Une variation p.Gly12Asp remplace une glycine par un acide aspartique. Une notation comme p.Trp26Ter indique qu’un codon stop apparaît à la place d’un tryptophane, ce qui peut raccourcir la protéine. Le terme Ter correspond au signal d’arrêt de traduction.
Déletions, insertions, duplications : les notations fréquentes
Lorsqu’une ou plusieurs bases disparaissent, la notation utilise “del”. Par exemple, c.1521_1523del signifie que les nucléotides 1521 à 1523 sont supprimés. Si le rapport précise c.1521_1523delCTT, il indique aussi la séquence retirée. Une insertion utilise “ins”, une duplication “dup”, et une modification combinant suppression et ajout utilise “delins”.
- del : suppression d’un ou plusieurs nucléotides, comme c.35delG.
- dup : duplication d’une séquence déjà présente, par exemple c.dupA selon le contexte exact.
- ins : insertion d’une séquence nouvelle à un emplacement donné.
- delins : remplacement d’un segment par un autre, plus informatif qu’une simple substitution complexe.
- inv : inversion d’un fragment de séquence, plus rare dans les comptes rendus courants.
La longueur de la variation compte beaucoup. Une délétion de trois nucléotides peut retirer un acide aminé sans décaler le cadre de lecture. En revanche, une suppression d’un ou deux nucléotides dans une région codante provoque souvent un décalage du cadre de lecture, noté “fs” au niveau protéique. Ce type de changement peut modifier toute la suite de la protéine.
Positions particulières : introns, épissage et UTR
Les notations HGVS utilisent des signes + et - pour localiser des variants autour des exons. Par exemple, c.IVS est une ancienne forme déconseillée ; aujourd’hui, on écrit plutôt c.123+1G>A ou c.124-2A>G. Le +1 désigne le premier nucléotide de l’intron après un exon, tandis que -1 désigne le dernier nucléotide de l’intron avant l’exon suivant.
Ces positions sont importantes car elles peuvent perturber l’épissage, c’est-à-dire le processus qui retire les introns de l’ARN. Une variation située en site donneur ou accepteur peut entraîner l’exclusion d’un exon, l’inclusion d’une partie d’intron ou la création d’un transcrit anormal. Dans certains comptes rendus, ces hypothèses sont complétées par des analyses d’ARN.
Les régions non traduites sont aussi décrites. Une position négative comme c.-25G>A se situe avant le codon d’initiation, dans la région 5’ UTR. Une notation avec un astérisque, par exemple c.*12C>T, renvoie à la région 3’ UTR, après le codon stop. Ces variants ne modifient pas toujours la séquence protéique, mais peuvent influencer la régulation du gène.
Ne pas confondre mutation, variant et anomalie chromosomique
Dans le langage courant, le mot mutation est souvent utilisé pour tout changement génétique. En génétique médicale, on emploie de plus en plus le terme variant, plus neutre, car un changement peut être bénin, probablement bénin, de signification incertaine, probablement pathogène ou pathogène. Cette classification dépend de critères établis, notamment les recommandations ACMG/AMP.
La nomenclature HGVS concerne surtout la description fine des variations de séquence. D’autres situations nécessitent des approches complémentaires, comme les anomalies du nombre de copies, les réarrangements chromosomiques ou la présence de plusieurs populations cellulaires. Par exemple, la notion de variation présente dans une partie seulement des cellules aide à comprendre pourquoi un résultat génétique peut être plus complexe qu’une simple lecture binaire.
De même, une translocation équilibrée peut ne pas modifier directement la séquence d’un gène, mais déplacer des segments chromosomiques. Ce type d’événement relève plutôt de la cytogénétique, même s’il peut avoir des conséquences sur la reproduction ou l’expression de certains gènes ; la compréhension des échanges de fragments entre chromosomes complète donc utilement la lecture des variants ponctuels.
Comment interpréter concrètement une notation HGVS ?
Pour lire une nomenclature HGVS, il faut avancer dans l’ordre. On identifie d’abord la séquence de référence, puis le niveau concerné, la position, le type de changement et, si elle est indiquée, la conséquence protéique. Prenons NM_000492.4:c.1521_1523delCTT. La référence correspond à un transcrit précis, “c.” indique l’ADN codant, et “delCTT” signale la suppression de trois bases.
Si le compte rendu ajoute p.Phe508del, il indique que la phénylalanine en position 508 est absente de la protéine. Cette information est plus parlante pour de nombreux cliniciens, mais elle reste liée au transcrit utilisé. Lorsque plusieurs transcrits existent, la même variation génomique peut avoir des conséquences différentes selon l’isoforme retenue.
Il faut aussi vérifier le vocabulaire associé au résultat : hétérozygote, homozygote, hémizygote, mosaïque, germinal ou somatique. Une variation hétérozygote est présente sur une seule des deux copies d’un gène autosomique. Une variation homozygote est présente sur les deux copies. En cancérologie, les variants somatiques concernent les cellules tumorales et ne sont pas nécessairement transmis à la descendance.
Les limites à garder en tête
Une notation HGVS bien écrite n’est pas une interprétation complète. Elle ne remplace pas l’analyse d’un laboratoire agréé, ni le conseil d’un professionnel de santé. Deux variants très proches peuvent avoir des effets différents, et un même variant peut être interprété à la lumière de nouvelles données. Les bases comme ClinVar, LOVD ou gnomAD peuvent apporter des éléments, mais leur lecture demande de la prudence.
La mention variant de signification incertaine, ou VUS, illustre cette limite. Elle signifie que les connaissances disponibles ne permettent pas de conclure clairement. Un VUS ne doit généralement pas être utilisé seul pour décider d’une prise en charge lourde. Il peut être reclassé avec le temps, notamment grâce à des études familiales, fonctionnelles ou épidémiologiques.
Ce qu’il faut retenir pour lire une nomenclature HGVS
La nomenclature HGVS est un langage précis, construit pour décrire les variations génétiques de manière reproductible. Pour la lire correctement, il faut repérer la référence, le préfixe, la position et le type de changement. Les notations c., g. et p. ne racontent pas la même chose, mais elles se complètent pour passer de l’ADN à la protéine.
Le bon réflexe consiste à ne pas isoler la notation de son contexte. Une mutation écrite selon les règles HGVS donne une localisation et une description fiables ; son sens médical dépend ensuite de l’ensemble du dossier. En génétique, la précision du langage est indispensable, mais l’interprétation reste toujours clinique, biologique et familiale.
